Профессор НИЯУ МИФИ Константин Катин в составе международного научного коллектива исследовал противораковое действие истароксима — препарата от острой сердечной недостаточности. Результаты работы описаны в статье, опубликованной в журнале Molecules.
Раковые клетки активно делятся, при этом происходит репликация (удвоение) их ДНК. Чтобы подготовиться к ней, молекула ДНК должна «расплестись» на две половинки. Этим процессом управляет специальный фермент — топоизомераза: он «разрезает» одну или обе цепочки ДНК, освобождая их друг от друга, а затем снова «сшивает» каждую из них. Без топоизомеразы деление клеток невозможно, поэтому многие противораковые препараты нацелены именно на нее.
Лекарство может не только подавить активность топоизомеразы, но и превратить ее в оружие: она будет по-прежнему эффективно разрывать ДНК-цепочки, но не сможет их сшивать. В результате опухоль, где концентрация топоизомераз всегда повышена, перестает расти. Однако такие лекарства имеют и побочный эффект: мешают размножаться нормальным клеткам. Поэтому ученые ищут молекулы с приемлемым соотношением прямого и побочного действия.
Авторы работы изучили молекулу истароксима, рассмотрели ее активность по отношению к раку легких, предстательной железы и молочной железы. Исследования, проведенные ex vivo, т.е. в тканях, извлеченных из живого организма, показали, что концентрация лекарства, вдвое подавляющая размножение раковых клеток, составила соответственно 12, 2 и 16 мкмоль/л для трех рассмотренных видов рака.
Кроме того, ученые обнаружили избирательное действие ингибитора на изомеразу-I, в то время как изомераза-II затрагивалась в меньшей степени. Чтобы объяснить эти результаты, они дополнили экспериментальные исследования компьютерным моделированием процесса «докинга» — прикрепления лекарства к ферменту.
Топоизомераза представляет собой огромную молекулу, у которой есть маленькое место, уязвимое для атаки истароксима. Найти его позволяют современные методы атомистического моделирования, которые часто приходится усиливать статистическим анализом и машинным обучением. Понимание механизма действия лекарства на молекулярном уровне позволит целенаправленно создавать новые и совершенствовать имеющиеся лекарства. Именно поэтому компьютерное моделирование становится первым шагом при разработке новых лекарств.
