Исследовательская группа из Института Кюри, CNRS и Inserm (Франция) разработала новый класс малых молекул, которые приводят к разрушению клеточных мембран и вызывают смерть клеток. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Nature.
Современные методы лечения рака направлены в основном на быстро размножающиеся первичные опухолевые клетки, но не позволяют эффективно устранять специфические клетки, которые способны адаптироваться к существующим методам лечения и обладают высоким метастатическим потенциалом. При этом метастазы являются причиной 70% смертей от рака.
Новое исследование основано на удивительных свойствах устойчивых к лекарствам персистирующих раковых клеток, обладающих высоким метастатическим потенциалом. Последние экспрессируют большое количество белка CD44 на своей поверхности, что позволяет им усваивать больше железа, делает их агрессивными и способными адаптироваться к стандартным методам лечения. Это значит, что такие клетки более чувствительны к ферроптозу — процессу клеточной смерти, катализируемому железом, который вызывает окисление и разрушение липидов мембраны.
Ученые показали, что клеточная смерть, вызываемая железом в лизосомах, может изменять структуру внутриклеточных мембранных участков. В лизосомах железо может реагировать с перекисью водорода, образуя кислородцентрированные радикалы — высокореактивные химические образования, повреждающие клеточные мембраны. Затем эта реакция распространяется по клетке, образуя перекиси липидов в мембранах других клеточных органелл, что в итоге приводит к гибели клетки. Таким образом, ферроптоз возникает в результате неспособности клетки восстановить поврежденную мембрану.
Используя эти открытия, ученые успешно разработали и синтезировали новый класс малых молекул, способных активировать ферроптоз: деграданты фосфолипидов. Молекулы обладают фрагментом, который позволяет нацеливаться на клеточную мембрану и накапливаться в лизосомах посредством эндоцитоза, а также другим фрагментом, который связывается с железом и повышает его реакционную способность, тем самым запуская ферроптоз. Молекула фентомицина (Fento-1) была разработана как флуоресцентная, что позволило визуализировать ее в клетке с помощью микроскопии высокого разрешения, и подтвердить ее локализацию в лизосомах.
После введения Fento-1 наблюдалось значительное снижение роста опухоли в доклинических моделях метастатического рака молочной железы, а также выраженный цитотоксический эффект на биопсии больных раком поджелудочной железы и саркомой. Это подтверждает эффективность лечения на доклиническом уровне для тех видов рака, при которых эффективность стандартной химиотерапии ограничена. Авторы отмечают, что далее необходимы клинические испытания, чтобы показать — способность вызывать ферроптоз может служить терапевтическим средством, дополняющим текущую химиотерапию в борьбе с раком.
