Ученые ФНКЦ ФХМ им. Лопухина и МФТИ совместно с коллегами из других российских и зарубежных научных учреждений установили, что именно погибающие опухолевые клетки способны сделать соседние выжившие более агрессивными и устойчивыми к лечению. Это подчеркивает, что внеклеточная коммуникация может быть одним из ключевых факторов резистентности к терапии рака яичников. Результаты работы описаны в статье, опубликованной в журнале Nature Communications.
Злокачественные опухоли яичников часто развивают устойчивость к традиционным методам лечения. В большинстве случаев с ними борются с помощью операций и повторных циклов химиотерапии на основе препаратов группы платины. Сначала опухоль хорошо реагирует на лечение, но затем неизбежно развивает устойчивость, что приводит к рецидиву примерно у 80% пациентов в течение 6-12 месяцев после химиотерапии.
Долгое время приобретение опухолевыми клетками лекарственной устойчивости рассматривалось как процесс, ограниченный внутренними молекулярными событиями. Но последние данные указывают на сценарий, в котором гибель опухолевых клеток, вызванная первоначальной терапией, способствует последующему размножению выживших клонов. По данным секвенирования РНК одиночных клеток, такие устойчивые субпопуляции клеток рака яичников либо предсуществуют в начале опухолеобразования и разрастаются после химиотерапии, либо генерируются во время ее проведения. При этом точный механизм, управляющий ускоренным разрастанием устойчивых клонов, остается неясным.
Авторы новой работы изучили основанный на этом явлении процесс приобретения клетками рака яичника химиорезистентности. Они проанализировали, как изменяются профили секреции погибающих под действием химиотерапии опухолевых и нормальных клеток в условиях ex vivo и in vitro. В результате удалось обнаружить ряд сигнальных молекул, которые помогают раскрыть молекулярный механизм, способствующий приобретению химиорезистентности.
Рак яичников часто сопровождается асцитом — чрезмерным накоплением жидкости в брюшной полости в результате распространения опухолевых клеток с пораженного яичника. В таких случаях лечение начинают не с операции, а с химиотерапии для уничтожения максимального количества клеток опухоли. Химиотерапия обычно снижает объем асцита до 80%. При этом в асците опухолевые клетки вместе с ассоциированными с ними иммунными и стромальными клетками создают уникальную микросреду, которая способствует прогрессированию рака, развитию химиорезистентности и подавлению иммунной системы.
Для изучения этой микросреды ученые использовали коллекцию парных асцитических жидкостей от одних и тех же пациентов до и после химиотерапии. Они проанализировали, как изменился репертуар белков на фоне химиотерапии, и обнаружили большое количество белков, регулирующих сплайсинг пре-мРНК, которые при нормальных условиях должны располагаться в ядре клеток. Было установлено, что именно асциты после химиотерапии, обогащенные такими белками, приводили к возникновению более агрессивного фенотипа опухолевых клеток.
Таким образом, с помощью биохимических методов исследователи показали, что у таких клеток, получивших порцию внеклеточных везикул с компонентами сплайсосомы, эффективнее работает процесс репарации ДНК, они быстрее реагируют на стресс и быстрее восстанавливают ДНК в ответ на химиотерапию. Понимание природы внеклеточных сигнальных сетей и разработка подходов к их ингибированию потенциально может повысить эффективность химиотерапии.
