13.01.2023

Уникальный дизайн «химерных» молекул поможет лечить рак без побочных эффектов

Уникальный дизайн «химерных» молекул поможет лечить рак без побочных эффектов

Химики из СПбГУ, БФУ им. Иммануила Канта и ТГУ совместно с зарубежными коллегами на основе органического вещества глутаримида создали молекулярные конструкции, которые позволяют отправить на разрушение белки, необходимые для деления и роста опухолевых клеток. Разработка, которая подавляет рост клеток миеломы (рака костного мозга), не проявляя токсического эффекта, описана в статье, опубликованной в European Journal of Medicinal Chemistry.

Один из самых новых и перспективных способов борьбы с раковыми опухолями — удаление молекулярными методами из раковых клеток специфических белков, необходимых для их роста и размножения. Помочь в этом могут молекулы-«киллеры», которые отправляют опухолевые белки в специальные разрушающие комплексы — протеасомы. Протеасомы существуют во всех животных клетках, и служат для того, чтобы разрушать неправильно работающие белки. «Провести» их к нужному месту помогают особые ферменты-убиквитиназы, одним из которых является Cereblon. То есть, если нацелить его на конкретные белки, он успешно пометит их убиквитином и отправит на деградацию, благодаря чему опухоль перестанет расти.

Сегодня уже существует несколько систем, способных отправлять опухолевые белки на деградацию. Это молекулы, состоящие из трех частей: участка, связывающегося с тем белком-«мишенью», линкера (соединительного мостика) и участка, распознающего Сereblon. Однако в имеющихся препаратах участок, связывающий Cereblon, высокотоксичен, поэтому такое лечение может привести к сильным побочным эффектам.

Авторы новой работы предложили синтезировать молекулы для деградации опухолевых и иных белков на основе глутаримида — органического азотсодержащего соединения, которое хорошо связывается с белком Cereblon и не имеет токсического эффекта. На его основе ученые получили 20 сложных молекул, различающихся по небольшим функциональным группам, которые придают веществу тот или иной заряд. Среди них наибольшим сродством с белком Cereblon обладали соединения, содержащие серу.

Исследователи обработали веществами-«кандидатами» культуры клеток миеломы — рака костного мозга, и доказали, что серосодержащие соединения на основе глутаримида подавляли их деление. Это значит, что таке молекулы можно использовать при разработке новых типов лекарств химерного типа для деградации почти любых белков, не вызвав при этом токсического эффекта.



СМОТРИТЕ ТАКЖЕ