Ученые из МГУ и РАН выяснили, что клетки нейробластомы теряют чувствительность к лекарствам из-за мутации в белке р53 и показали, что преодолеть устойчивость можно, комбинируя противоопухолевые препараты разных механизмов действия. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Apoptosis.
Одна из популярных мишеней для противоопухолевых препаратов — белок MDM2. Он в больших количествах появляется в раковых клетках и блокирует работу другого белка, р53 — регулятора, который отслеживает клеточный цикл и предотвращает перерождение здоровых клеток в опухолевые. Когда с помощью лекарств медики блокируют MDM2, подавляемый им р53 начинает работать корректно и вызывает «самоуничтожение» раковых клеток. Но со временем опухоли теряют чувствительность к препаратам-ингибиторам MDM2 по причине, которая до сих пор оставалась неизвестной.
Авторы новой работы проанализировали возможные причины и способы преодоления этой устойчивости. Они искусственно получили нечувствительные к препарату клетки нейробластомы — опухоли нервной ткани, часто возникающей у детей. Для этого опухолевые клетки обрабатывали постепенно возрастающими концентрациями лекарства, которые не приводили к их гибели, позволяя опухоли адаптироваться к препарату и выработать к нему устойчивость.
Выяснилось, что появление устойчивости связано с мутацией в гене белка р53, которая приводит к замене всего одной аминокислоты в его последовательности. Эта замена не позволяет белку нужным образом взаимодействовать с ДНК и он просто перестает работать. Также авторы определили, что устойчивые к ингибитору клетки нейробластомы более «агрессивны»: быстрее делятся и метастазируют, чем исходные чувствительные культуры.
Также ученые проверили, можно ли преодолеть устойчивость клеток нейробластомы к ингибитору MDM2, если комбинировать этот препарат с противоопухолевыми средствами других механизмов действия. Оказалось, что сочетание ингибиторов MDM2 с BH3-миметиками снижает жизнеспособность как чувствительных, так и устойчивых клеток нейробластомы.
Поскольку из-за мутации в белке р53 раковые клетки становятся более агрессивными, такие изменения последовательности могут служить потенциальным биомаркером неблагоприятного прогноза лечения пациентов. Поэтому при использовании в клинической практике ингибиторов MDM2 нужно учитывать, что в белке р53 могут появляться мутации, которые негативно влияют на эффективность лечения.
