Ученые Питтсбургского университета и Онкологического центра UPMC Hillman (США) выяснили, что фермент PARP1 участвует в восстановлении теломер — участков ДНК, защищающих кончики хромосом. Нарушение этого процесса способно привести к укорачиванию теломер и нестабильности генома, что может вызвать рак. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Фермент PARP1 «наблюдает» за геномом и, обнаруживав разрывы или повреждения в ДНК, добавляет молекулу АДФ-рибозы к определенным белкам, которые действуют как маяк для привлечения других белков, восстанавливающих разрыв. PARP1 — одна из включевых биомедицинских мишеней для исследования рака, но ранее считалось, что лекарства, направленные на этот фермент, действуют только на белки. Результаты, полученные авторами новой работы, являются первым доказательством того, как PARP1 действует на теломерную ДНК: это открывает новые возможности для совершенствования методов лечения рака.
В нормальных клетках геномные повреждения возникают естественным образом во время репликации ДНК при делении клетки, и PARP1 играет важную роль в исправлении этих ошибок. Но если здоровые клетки имеют и другие пути восстановления ДНК, то раковые во многом зависят от PARP1, т.к. в них отсутствуют белки BRCA, которые контролируют гомологичную репликацию (самую эффективную форму восстановления ДНК). Когда раковые клетки не могут производить белки BRCA, они становятся зависимыми от путей восстановления, в которых участвует PARP1. Поэтому ингибирование PARP1 приводит к гибели таких клеток.
Сравнив нормальные человеческие клетки и те, в которых не хватает PARP1, ученые обнаружили, что АДФ-рибоза присоединяется к теломерной ДНК в нормальных клетках, но не в клетках с дефицитом PARP1. Это говорит о том, что данный фермент отвечает за АДФ-рибозилирование ДНК. Авторы работы предположили, что АДФ-рибоза влияет на целостность теломер, нарушая структуру под названием шелтерин, которая защищает теломеры, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.
