Для того, чтобы противостоять угрозе повреждения, клетки ДНК используют сложную сеть механизмов восстановления. Ученые из Франкфуртского университета Гете (Германия) выяснили, что сбой в этих системах приводит к повреждениям ДНК, которые могут накапливаться, нарушая работу клеток и способствуя развитию рака, старению и дегенеративным заболеваниям. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Science.
Одной из самых серьезных форм повреждения являются ДНК-белковые сшивки, при которых белки прикрепляются к ДНК. Такие сшивки могут возникать в результате употребления алкоголя, воздействия альдегидов, а также из-за ошибок ферментов, участвующих в репликации и репарации ДНК. Поскольку ДНК-белковые сшивки могут приводить к серьезным ошибкам при делении клеток, нарушая репликацию ДНК, они являются серьезной угрозой целостности генома.
Фермент SPRTN расщепляет ДНК-белковые сшивки. Нарушения в его работе, например, в результате мутаций, могут привести к развитию деформаций костей и рака печени в подростковом возрасте. Это редкое генетическое заболевание, известное как синдром Руйса-Алфса. Его механизм до конца не изучен, а специфического лечения не существует.
Авторы новой работы показали, что потеря функционального фермента SPRTN приводит не только к накоплению поврежденной ДНК в ядре клетки — оттуда она также попадает в цитоплазму, где распознается клеткой как сигнал опасности (поскольку такая ДНК обычно является результатом проникновения вирусов, бактерий или злокачественной трансформации). Таким образом, цитоплазматическая ДНК активирует защитные механизмы клетки. Кроме того, начинают выделяться вещества-мессенджеры, которые привлекают иммунные клетки, что приводит к хроническому воспалению.
Исследователи обнаружили, что эта хроническая воспалительная реакция наиболее выражена у эмбрионов мышей и сохраняется во взрослом возрасте, особенно в легких и печени. В результате грызуны умирают раньше срока или у них наблюдаются признаки преждевременного старения, схожие с теми, что наблюдаются у людей с синдромом Руйса-Алфса. Блокирование соответствующей иммунной реакции облегчало многие симптомы.
Авторы отмечают, что такие перекрестные связи между ДНК и белками имеют масштабные системные последствия. Они не только нарушают стабильность генома, но и вызывают хроническое воспаление, которое может существенно влиять на продолжительность жизни. Проведенная работа заложила важную основу для будущих терапевтических подходов к лечению редких генетических заболеваний, связанных с ДНК-белковыми сшивками.
